ENDOKRİN HASTALIKLAR ve
GENETİK Endokrin Sistem
oEndokrin sistem, karmaşık bir salgı bezi grubudur.
oHormon üretimi,
oHormonlar vücudun kimyasal habercileridir.
oBilgi ve talimatları bir hücre grubundan diğerine taşırlar.
oHormonlar metabolizmayı kontrol etmeye ve üremeye yardımcı olur.
oEndokrin sistem, her bir hormonun ne kadarının salınacağını düzenler.
oOrganizmada bir çok aktivitenin koordinasyonunu ve düzenini sağlayan
sistemlerden biri endokrin (hormonal) sistemdir.
Endokrin Sistem
oEndokrin sistemde hücresel yanıtlar daha yavaş ve uzun sürede ortaya çıkar.
oBunun nedeni endokrin sistemdeki kimyasal habercilerin önce endokrin bezler
tarafından kana salıverilmesi ve daha sonra kan yolu ile etkilerini gösterecekleri hedef
dokulara (target tissue) taşınmalarıdır.
oHormon; iç salgı bezleri tarafından kana salgılanan düzenleyici moleküller,
oHormonlar hedef hücredeki reseptörleri ile etkileşim kurarak hücrede bir dizi
reaksiyon başlatır.
oEndokrin bezler(iç salgı bezleri), kanal sistemleri olmayan, salgılarını doğrudan kana
aktaran bezlerdir.
oHipofiz, tiroid ve böbrek üstü bezleri vb
Endokrin Sistem
oEndokrin hormonlar genellikle önce hücrelerin yüzeyinde veya içinde bulunan
hormon reseptörleri ile birleşirler.
oHormon reseptör birleşimi de genellikle hücrede reaksiyonlar zincirini başlatır ve
zincirin her basamağındaki reaksiyon bir öncekinden daha kuvvetli aktive edilir.
oBu nedenle küçük bir başlatıcı hormonal uyarı bile büyük bir son etkiye yol açar.
oHormonal reseptörleri genellikle büyük proteinlerdir ve her uyarılacak hücrenin
genellikle 2000 ila 100000 reseptörü vardır.
Reseptör yerleşim yerleri;
o1. Hücre membranının içinde veya yüzeyinde yer alan reseptörler
oMembran reseptörleri daha çok protein, peptid ve katekolamin (epinefrin ve
norepinefrin) hormonlarına özgüldür.
o2. Hücrenin sitoplazmasında yer alan reseptörler
oÇeşitli steroid hormonların reseptörlerinin hemen hemen hepsi sitoplazmada
bulunur.
o3. Hücre çekirdeğinde yer alan reseptörler
oMetabolik tiroid hormonlarının (tiroksin ve triiyodotironin) reseptörleri çekirdekte
bulunur.
Hormonların Genel Etkileri
oMetabolizmayı düzenlemek
oBüyümeyi (uyarmak ve inhibe etmek) düzenlemek
oBağışıklık sistemini (uyarmak ve inhibe etmek) düzenlemek
oYeniden yapılanmayı düzenlemek
oHücre yaşamını düzenlemek
Hipofiz
oHipofiz bezi organizmada bir çok hormonun salgısını idare eden bir bezdir.
oBu nedenle hipofiz bezi endokrin sistemin orkestra şefi gibi kabul edilmektedir.
oSinir aksonları ve kan damarlarından oluşan bir sap kısmı ile hipotalamusa
bağlantılıdır.
oHipofiz bezi ön ve arka lob olmak üzere iki bölgeden oluşur
oHormonların çoğu hipofiz ön lobundan salgılanır.
oÖn lobdan Büyüme hormonu, TSH,ACTH,FSH gibi hormonları salgılanır,
oArka lobdan antidiuretik hormon (vasopressin) ve oksitosin hormonu salgılanır.
Adrenal Bez
oAdrenal Medulla Salgıları;
oEpinefrin (Adrenalin) ve norepinefrin (noradrenalin),
CO ve kalp atım hızı
Koroner kan damarlarında genişleme
Zihinsel uyarılmışlık
Solunum hızı
Metabolik hız
Adrenal Korteks Salgıları
oMineralokortikoidler ve Glukokortikoidler,
oMineralokortikoidler;organizmanın su ve elektrolit dengesine etkili hormonlardır.
oAldesteron hormonu; böbreklere etki eder ve ekstraselüler sıvıda Na+
konsantrasyonunu artırır,K+ konsantrasyonunu azaltır.
oGlukokortikoidler; etkileri çok yönlüdür
oEn iyi bilinen metabolik etkileri, karaciğere etki ederek protein ve yağlardan
glukoz oluşumunu hızlandırmaları (Glukoneogenez) ve kan glukoz (şeker) düzeyini
yükseltmeleridir.
oKortizol; Protein yıkımını,karaciğer dokusu dışında özellikle kas dokusunda artırır.
oTrigliseritlerin parçalanmasını kolaylaştırarak kanda serbest yağ asitlerinin
konsantrasyonunu yükseltir.
Tiroid Bezi Hormon ve Etkileri
oTiriiodtyronin (T3) ve Tiroksin (T4)Tiroid bezi hormonlarıdır.
oEtkileri;
oProtein sentezi,
oEnerji kullanımını artırma,
oSinir sistemi olgunlaşması.
Paratiroid Bezi
oParatiroid hormonu plazma kalsiyum ve fosfat (düzeyini) düzenleyen hormondur
(Powers).
oBu iki mineral kas kasılmasında ve yorgunluğunda önemli rol oynar,
oEgzersiz sırasında bu minerallerin hormonal düzenlemelerinde değişiklikler
beklenir.
oKan Ca+2 konsantrasyonu düştüğü zaman bu hormon salgılanır ve bu hormon
Ca+2‘nun kemiklerden kana karışmasını, böbrek ve bağırsakların Ca+2 alımını
arttırır.
Pankreas Hormonları
oİnsülin ve Glukagon
oİnsülin;En önemli görevi vücudun genel glikoz
metabolizmasını düzenlemektir.
oGlukagon; İnsülin antogonisti olarak da bilinir,
oGlukagon karaciğerdeki glukoneogenezisi yani glikojenin
glikoza dönüşmesini uyarır.
oKan glikoz oranını ayarlar.
o
Endokrin Hastalıklar
oHem çocukluk hem de erişkin yaşlarda sık gözlenen,
oKimi zaman acil olarak tanınması gereken hastalıklardır.
oBu hastalık grubuna genetik yaklaşımda 6 temel hastalık grubu üzerinde inceleyeceğiz.
o1. Cinsiyet gelişim bozuklukları ve genetik
o2. Diyabet ve genetik,
o3. Obezite ve genetik,
o4. Tiroid hastalıkları ve genetik,
o5. Hipofiz hastalıkları ve genetik,
o6. Lipodistrofiler
Cinsiyet Gelişim Bozuklukları ve Genetik
oNormal cinsiyet gelişimi, genetik mekanizmaların kontrolü altındadır.
oNormal gelişim basamakları;
o1. Fertilizasyon,cinsiyet kromozom kompozisyonu belirlenir.
oKromozomal cinsiyet ve Bipotansiyel gonad oluşumu
o2. Gonad (cinsiyet) belirlenmesi,
oBipotansiyel gonad testis ya da over yönünde gelişir.
oGonadal cinsiyet belirlenir.
oSRY geni bu basamağın en önemli aktörüdür.
o3. Gonad (cinsiyet) farklılaşması
oİç ve dış genital yapılar, farklılaşmış gonadlardan salınan hormonların etkisiyle gelişir.
oFenotipik cinsiyet gelişir.
EMBRİYONEL DÖNEMDE CİNSİYET GELİŞİMİNDE ETKİLİ OLAN GENLER
ÜROGENİTAL KATLANTI
WT1
NR5A1
PAX2
EMX2
LHX9
BİPOTANSİYEL GONAD
XX
XY
RSPO1
FOXL2
WNT4
B-CATENİN
TESTİS WT1
GATA4
CBX2
NR5A1
SOX9
FGF9
PGD2
OVER
SRY
DAX1
Cinsiyet Gelişim Bozuklukları(CGB)
oCinsiyet gelişimi sürecini kontrol eden genlerdeki ve kromozomlardaki
mutasyonlar/değişiklikler Cinsiyet Gelişim Bozukluklarına (CGB) neden olur,
oGenetik defektli CGB 3 gruba ayırabiliriz;
o1. Cinsiyet Kromozom Bozuklukları,
o2. 46,XX CGB,
o3. 46, XY CGB,
46,XX CGB
o1. Over gelişim bozuklukları,
o i. Gonadal disgenezi,
o ii. Ovotestiküler CGB,
o iii.Testiküler CGB >>> SRY+SOX9 duplikasyonu vb),
o2. Androjen fazlalığı (%6-70),
o i. Fetal ,
o 1. 21 hidroksilaz eksikliği (%95),
o 2.11 β hidroksilaz eksikliği,
o 3. 3β OH steroid dehidrogenaz eksikliği,
o 4. P450 oksiredüktaz eksikliği,
o 5. Glukokortikoid reseptör defekti,
o ii. Fetoplasental,
o 1. Aromataz eksikliği,
o 2.Oksiredüktaz eksikliği,
o iii. Anne kaynaklı
o 1.Annede virilizan tümör,
o 2.Androjenik ilaçlar (çok nadir),
o3. Diğer,
o i.Sendromik birliktelikler (koakal
anomaliler),
o ii. Müllerin agenezi/hipoplaziler (MURCS
gibi),
o iii. Uterus anomalileri (MODY 5 gibi),
o iv.Vajinal atrezi (McKusick-Kaufman gibi),
o v. Labial adezyon,
46, XY CGB,
o 1. Testis gelişim bozuklukları
o i. Komplet ya da parsiyel gonadal
dizgenezi (SRY, SOX9, SF1,WT1)
o ii. Ovotestiküler CGB,
o iii. Testis regresyonu,
o 2. Androjen sentez veya etkisinde
yetersizlik,
o i. Leydig hücre agenezisi ya da cevapsızlığı,
o ii. Androjen sentez bozuklukları,
o a.5α redüktaz 2 enzim eksikliği,
o b. LH resptör mutasyonları,
o c. StAR defekti (lipoid adrenal hiperplazi),
o d. 17-20 liyaz eksikliği,
o e. 3 β OH steroid dehidrogenaz enzim eksikliği,
o f. P450 oksiredüktaz eksikliği,
o g.17 β steroid dehidrogenaz enzim eksikliği,
o iii. Androjen bağımlı hedef doku defektleri,
o 1. Androjen duyarsızlık sendromu,
o
a. CAIS (testiküler feminizasyon),
o
b. PAIS,
o c. MAIS,
o iv. Persistan Müller Kanalı Sendromu,
o 3. Diğer; Sendromik birliktelikler, kloakal
anomaliler, izole hipospaidias vb,
Cinsiyet Kromozom Bozuklukları
o47, XXY
Klinefelter Sendomu ve varyantları,
o45, X Turner Sendromu ve varyantları,
o45, X/ 46, XY Miks Gonadal Disgenezi,
o46, XX/ 46, XY Kimerizm,
Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
oCGB yer alan hastalıklar değişik sıklıklarla karşımıza çıksa da en yaygın gözlenen
3 hastalık söz konusu;
o5α Redüktaz 2 enzim eksikliği,
oAndrojen duyarsızlık sendromu,
oKonjenital adrenal hiperplazi (KAH),
5α Redüktaz 2 Enzim Eksikliği
oSRD5A2 geninde mutasyon
p.L55Q, en sık gözlenen mutasyon
oOR kalıtılır,
o46, XY CBG sebep olan en önemli hastalıklardan biridir,
oHipospadiastan ambigus genitalyaya kadar geniş bir spektrumda klinik bulgular
ortaya çıkabilir.
oOlgularda testesteron ve östrojen seviyesi normal ya da yüksek iken, DHT düşük,
oKriptorşidizm, mikrofallus, psödovajina ve perineoskrotal hipospadiasın eşlik ettiği
karışık bir genitalya ile doğarlar,
oOlgular genelde kız olarak yetiştirilir,
Androjen Duyarsızlık Sendromu (ADS)
oTestiküler feminizasyon,
oX’e bağlı kalıtım sergiler,
o46, XY CGB sebep olur, en sık gözlenen tiplerinden,
oAndrojenler erkek gelişimi için AR üzerinden işlev görür.
oAR geninde oluşan LOF mutasyonları sonucunda periferde androjen direnci gelişir,
oDeğişik derecelerde yetersiz virilizasyon ortaya çıkar.
o X kromozomu üzerindeki AR geninde mutasyonu sonucunda
oXY CGB en sık gözlenen tiplerinden birini oluşturur.
Androjen Duyarsızlık Sendromu (ADS)
oAndrojen direncinin derecesine göre, klinik olarak 3 sınıfa ayrılır;
o1. Komplet Androjen Duyarsızlık sendromu,(CAIS)
o2. Parsiyel Androjen Duyarsızlık sendromu,(PAIS)
o3. Hafif Androjen Duyarsızlık sendromu,(MAIS)
oKomplet formunu taşıyan bireylerde dış genital yapı normal dişi görünümündedir.
oVajen kısa ve kördür, wolf kanalı yapıları ve prostat yoktur.
o46,XY karyotipli normal fenotipli kız olgular oldukları için büyük oranda
puberteye kadar klinik bir durum ortaya çıkmaz.
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ(KAH)
o46, XX CGB, kuşkulu genital yapıya neden olan en önemli mekanizma,
oCinsiyet steroid biyosentezindeki bozukluklar nedeniyle fetal hayatta androjen
fazlalığının ortaya çıkması,
o46,XX CGB en önemli sebeplerinden biri KAH(Konjenital adrenal hiperplazi),
oKuşkulu genital yapısı olan 46,XX karyotipli bir olguda, gonadların palpe
edilememesi, Müller yapıların varlığı ve yüksek 17-hidroksiprogesteron düzeyleri
KAH için tanı koydurucu,
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ(KAH)
oKAH’de steroid sentez basamaklarında 4 gende defekt görülebilir;
o1. 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2
HSD3B2,
o2. 21-hidroksilaz
o3. 11β -hidroksilaz
CYP21A2,
CYP11B1,
o4. sitokrom P450 oksiredüktaz
POR,
oHSD3B2 ve POR genlerindeki defektler her iki cinsiyette de kuşkulu genitelyaya
sebep olur!!!
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ(KAH)
oKAH olgularının %90
21-hidroksilaz eksikliği gözlenir,
oOlgularda, glukortikoid ve mineralokortikoid eksikliği ve androjen fazlalığı söz
konusu,
oAndrojen fazlalığı tüm olgularda virilizasyona neden olur,
oBazı olgularda tuz kaybettirici bir tablo ortaya çıkabilir,
o2 formu var; klasik ve nonklasik KAH,
oKlasik KAH, ciddi enzim eksikliğinin eşlik ettiği prenatal başlangıçlı bir tablodur.
oKendi içerisinde 2 formu var;basit virizilan(%25) ve tuz kaybettirici tip(%75,
aldesteron üretiminin yetersiz olduğu)
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ(KAH)
oTuz kaybettirici KAH’li yenidoğanlar hayati risk altındadır.
oNonklasik tipteki olgularda hiperandrojenizm bulguları postnatal dönemde başlar
ve daha hafiftir.
oSık gözlenen mutasyonları içeren gen panelleri ile olguların %80-98’de Moleküler
tanı konulabilmektedir.
oEnzim aktivitesini %10’un altına düşüren mutasyonlar klasik klinik tabloya neden
olur,
oAktiviteyi %20-50 düşüren mutasyonlar nonklasik klinik tabloya neden olur.
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ(KAH)
oKAH, prenatal ve postnatal dönemde sıkı takip edilmesi gereken bir hastalık,
oÖzellikle, prenatal dönemde KAH riski taşıyan dişi fetusların tanı alması,
oluşabilecek CGB engellenmesi açısından önemli,
oÇocuklarında KAH riski olan ailelerin gebelik öncesi genetik danışma almaları ve
gebelik fark edildiğinde genetik uzmanına başvurması önemlidir!!!
oKadın doğum ve endokrinologla birlikte konsültasyon ve Anne adayına olabildiğince
erken(6-8.hft) dexamethazon başlanması, etkilenmiş kız bebekte oluşabilecek
virilizasyon ve kuşkulu genital yapının oluşumunu engeller.
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ(KAH)
oCVS ve amniyosentez ile cinsiyetin ve fetusun KAH açısından taşıdığı
mutasyonların belirlenmesi sonucunda,
oKAH compound heterozigot ve homozigot mutasyon taşıyan etkilenmiş kız
fetuslarda tedavi gebelik sonuna kadar devam eder.
oHeterozigot mutasyon taşıyan ya da mutasyon taşımayan (normal) fetüsler ve
etkilenmiş erkek fetüs varlığında ilaç tedavisi kesilir.
oHasta bebeklerin doğumdan sonra acil değerlendirilmesi önemlidir!!!
CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARINA GENEL YAKLAŞIM
oCGB belirli bir algoritma takip etmek tanının doğru konulabilmesi açısından önemlidir!!!
oİlk analiz
Karyotip analizinin yapılması,
oHem Klasik karyotipleme hem de QF-PCR ve FISH (Hızlı tanıya ihtiyaç olduğunda)
yöntemleri kullanılabilir.
oMutlaka klasik karyotipleme atlanmamalıdır!!!
oİzlenilmesi gereken algoritma şu şekilde olmalı;
oCinsiyet kromozomlarını değerlendirmek için karyotip analizi,
oGonadların ve uterusun varlığını değerlendirebilmek için pelvik USG,
oNa, K ve kan şekerinin değerlendirilmesi,
oPlazma 17OH-progesteron seviyesinin değerlendirilmesi,
oTestesteron düzeyinin değerlendirilmesi,
CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARINA GENEL YAKLAŞIM
o46,XX CGB olgularında öncelikli olarak aklımıza gelmesi gereken tanı KAH,
oKAH’ın tuz kaybettirici formu hızlı olarak değerlendirilmesi gerekli,
o46, XY CGB olgularının değerlendirilmesinde androjen biyosentez defektleri ve 5
α-redüktaz 2 enzim eksikliği akla gelmeli,
o46, XY CGB aydınlatılması genetik açıdan zordur.
oTüm tanı yöntemleri kullanılsa bile olguların %20-25 genetik tanı
konulamamaktadır.
DİYABET VE GENETİK
oTip 1 ve tip 2 Diyabetes Mellitus (DM)
oDünya üzerinde 200 milyondan fazla kişiyi etkileyen,
oHiperglisemi ile karakterize bir hastalık,
oHastalık pankreas beta hücre disfonksiyonu veya insülin kan şekeri
düzenlenmesindeki bozukluk sonucu ortaya çıkar,
oOlguların %95 Tip2 DM,
oTip1 DM çocuklukta başlayan, pankreas beta hücrelerinin otoimmün kaybıyla
giden bir hastalık,
oHastalık yatkınlık lokusu
HLA bölgesi
oTip 2 DM >>> genellikle 40 yaş üzerinde başlayan, insülin sekresyonunda
azalmayla giden ve insülin direnci ile ağırlaşan bir tablo söz konusu,
oAyrıca 3.tipi olarak Erişkinlerde LADA formu da görülebilir.
oDiyabet etyololojisi >>> multifaktöriyel,
oDiyabetin özel formu >>> MODY(Maturity Onset Diabetes of the Young),
oMODY >>> 25 yaşından önce gözlenir, OD kalıtım, tüm diyabet olgularının %2-5
oluşturur.
oMODY >>> HNF1A, HNF1B, HNF4A ve GCK genlerinde mutasyon >>> olguların %85
Tip 1 DM
oTip 1 DM, genetik yatkınlık olan bireylerde, T hücreleri pankreas B
hücrelerini otoimmün progresif harabiyete uğratır,
oİmmünogenetik bir hastalık,
oHastalık etiyolojisine genetik faktörlerin katkısı %55-60,
oGenel popülasyonda risk 1,2/1000,
oAilesel öyküsü olanlarda bu oran artar,
oHLA lokusu >>> MHC >>> 6p21 >>> genetik yatkınlığın %50 sorumlu,
oHLA Class II genleri >>> DRB1, DQA1, DQB1 ilişkili,
oHastalığa yatkınlık haplotipleri >>> DR3-DQ2, B1-DRB1 ve DR4
DQ8 >>> Tip 1 DM %90
oOlguların %80 aile öyküsü yok, sporadik,
Tip 2 DM
oPrevelansı artmaya devam ediyor >>> yaşam ve yeme alışkanlıklarının değişimi,
oMultifaktöriyel etyoloji,
oİnsülin rezistansı, beta hücre disfonksiyonu ve hiperglisemi,
oSon derece yaygın bir hastalık
oHastalığın genetik aktarımı %30-70
oEbeveynlerden birinin T2DM olması risk 2 kat, her iki ebeveynin hasta olması risk 6
kat,
oBeta hücre disfonksiyonu neden olan genler >>> KCNJ11, TCF7L2, GCK,HNF1B, HNF4A,
WFS1, CDKN2A,
oİnsülin rezistansına neden olan genler >>> PPARG, GCKR, ADAMTS9, IRS1, KLF14
MONOGENİK DİYABET
oGenetik tanının en net konulabildiği grup,
oMODY, NDM(Neonatal Diabetes), İDS(İnsülin Direnç Sendromları),
oBu grupta 40 fazla alt tip söz konusu,
oMODY, tüm diyabet olguların %2-5,
oMODY >>> pozitif aile öyküsü, insülin bağımlılığının olmaması, semptomların 25 yaş
civarı ortaya çıkması,
oMODY, OD kalıtılan intrinsik beta hücre defekti,
oDe novo olgular da gözlenebilir,
oŞu ana kadar 13 alt tipi tanımlı,
oHNF1A, GCK ve HNF4A genlerindeki mutasyonlar MODY olgularının %70 tanı koydurur,
MODY(Maturity Onset Diabetes of the Young)
oBu gruptaki genler beta hücrelerinin gelişim ya da fonksiyonunda görevli,
oBu genler embriyonel gelişimin ve pankreasın gelişiminde ne kadar erken basamakta
yer alıyorsa ortaya çıkardığı tablo da o kadar ağır olur.
oPDX1 genindeki homozigot mutasyonlar pankreas agenezi ve neotanal diyabete neden
olur.
oHNF1A, GCK ve HNF4A mutasyonları tüm MODY’lerin %70’ini açıklar.
oKlinik olarak MODY tanınması zor,
oOlgular genç ve non-obez olduklarından çoğunlukla T1DM tanısı alıp insülin tedavi alır.
oBazı durumlarda yanlış T2DM tanısı konulabilir.
oBaşlangıçta MODY hastalarının doğru tanı alma oranı %5-20
MODY(Maturity Onset Diabetes of the Young)
oOlguların değerlendirilmesinde analiz için seçilecek genin bulunması önemlidir!!!
oKlinik ipuçları burada yol gösterici olacaktır.
oİlerleme göstermeyen hafif bir açlık hiperglisemisinin neden olduğu tabloda ilk önce GCK
mutasyonları taranmalı,
oMODY tablosuna böbreğin gelişimsel hastalıkları ya da renal kistler eşlik ediyorsa HNFB1 geni
taranmalı,
oMakrozomi ve/veya neonatal hipoglisemi eşlik ediyorsa HNF4A geni taranmalı,
oAilesel OD kalıtım gösteren semptomatik olgularda HNF1A geni taranmalı,
oHNF1A tip 2 ve 4 MODY’de homozigot mutasyonlar görülebilir.
oGCK homozigot mutasyonları neonatal diyabete neden olurken,
oPDX1 homozigot mutasyonları pankreas agenezine sebep olur.
NDM(Neonatal Diabetes),
oNeonatal diyabet (NDM), pankreatik beta hücre disfonksiyonu,
oHayatın ilk 6 ayında gelişen hiperglisemi tablosu,
oOlguların çoğu sendromik değil,
oSendromik olgularda eşlik eden anomaliler bulunur.
oBaşlıca 2 formu var; geçici NDM ve kalıcı NDM,
NDM(Neonatal Diabetes),
oGeçici NDM
oOlguların %50 geçici NDM görülür, 18 aya kadar hiperglisemi tablosu düzelir >>>
PLAGL1 ve HYMA1 genleri overekspresyonu,
oOlguların %70’de 6q24 bölgesinde imprinting defekti vardır.
oPaternal UPD6 spontan olguların %50 sorumlu,
oAilesel olgularda 6q24 parsiyel duplikasyonu görülür,
oAyrıca bu bölgeyi etkileyen global hipometilasyon ya da spesifik bir
hipometilasyon tablosu da bu genlerin ekspresyonunu artırır.
NDM(Neonatal Diabetes),
oKalıcı NDM
oKalıcı NDM, hayat boyu devam eder >>> KCNJ11, ABCC8,INS ve GCK genleri %70
sorumlu,
oGATA6 ve FOXP3 mutasyonları da klinik tabloya sebep olabilir.
oFOXP3 mutasyonları X’e bağlı kalıtılması, olgularda diyare ve egzemanın tabloya
eşlik edebilmesi ve otoantikor bulunabilmesi nedeniyle diğer tiplerden ayrılır.
İDS(İnsülin Direnç Sendromları),
oİDS, hipoglisemi ve aşırı derecede yüksek insülin düzeyleri ile karakterize,
oNeonatal başlayabildiği gibi çocukluk döneminde de başlayabilir,
oÇocukluk döneminde ortaya çıkarsa daha hafif bir fenotipik tablo karşımıza çıkar.
oHastalıkla ilişkili 8 gen tanımlanmış,
oABCC8, KCNJ11 ve GCK >>> Olguların %50 sorumlu,
OBEZİTE VE GENETİK
oKompleks, multifaktöriyel ve heterojen bir grup,
oDSÖ göre klinik obez tanısı >>> BMI>30 kg/m2>>> kişi sayısı 300 milyon üzerinde,
oGenetik olarak obezite 3 grup;
oMonogenik obezite (sendromik olmayan),
oSendromik obezite,
oYaygın obezite,
MONOGENİK OBEZİTE
oHastalığın oluşumundan tek bir gen sorumlu,
oErken başlangıçlı ağır bir hastalık tablosu,
oEk bulgular gözlenmez.
oİlişkili genler >>> LEP, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R,
BDNF, NTRK2 ve SIM1,
oBu genler, hipotalamustaki leptin-melanokortin sinyal
yolağında görevli,
oGıda alımı ve enerji metabolizmasında bozukluk,
oOlgu sayısı sınırlı, az,
MONOGENİK OBEZİTE
oMCR4 geni mutasyonları tüm obez olguların %2-3 görülür.
oEn önemli gen >>> MC4R>>> 150 fazla mutasyon tanımlı >>>OD
kalıtım, eksik penetrans ve değişken ekspressivite söz konusu
oHomozigot olgular nadir,
oBu olgular erken başlangıçlı ve çok ağır klinik tablo sergiler.
oMCR4 geni başta hipotalamus olmak üzere özellikle beyinde
eksprese olur.
oGendeki mutasyonların oluşturduğu fonksiyonel sonuca göre
klinik tablo değişkendir.
SENDROMİK OBEZİTE
oObeziteye eşlik eden ek bulgular söz konusu,
oŞu ana kadar 20-30 sendrom obeziteyle ilişkilendirilmiş,
oEn sık gözlenen Prader-Wili Sendromu ve Bardet Biedel
Sendromu,
oPrader-Wili Sendromu >>> 1/2500 canlı doğum,en sık
sendromik obezite hastalığı, SNURF-SNRPN bölgesindeki
ardışık gen delesyonu,
oPW olgularında büyüme hormonu eksikliği söz konusu
oPrader-Wili Sendromu, neonatal hipotoni, zayıf
beslenme, hiperfaji ve santarl obezite fenotipi,
oBardet-Biedel Sendromu >>> BBS1 ve BBS12 genleri,
oİlerleyici geç çocukluk obezitesi fenotipi
YAYGIN OBEZİTE
oObezitenin en sık gözlenen formu,
oHastalık etiyolojisinde birçok lokustaki yatkınlık polimorfizmlerinin varlığı,
oGWAS sonucu 52 lokus tanımlanmış,
oFTO >>> fat mass and obesity associated) >>> rs9939609 polimorfizmi(intron 1) >>> obeziyete
yatkınlık varyantı,
oBu polimorfizmi homozigot olarak taşıyanların yatkınlık düzeyi daha belirgin,
oFTO polimorfizmleri BMI’te gözlenen değişikliğin sadece %1-3 sorumlu,
oFare deneylerinde FTO, gıda alımının kontrolü, enerji harcanması ve homeostazis üzerinde
etkili olduğu gösterilmiştir,
oMC4R, TMEM18, BDNF genleri de hastalığa yatkınlık oluşturur,
TİROİD VE GENETİK
oTiroid hastalıklarına genetik yaklaşım 3 başlıkta inceleyeceğiz;
oDoğumsal tiroid hormon sentez defektleri,
oTiroidin gelişimsel anormallikleri,
oTiroid hormonunun azalmış duyarlılık sendromları,
Doğumsal Tiroid Hormon Sentez Defektleri
oKonjenital hipotroidi (KH),
oÖnlenebilir MR (mental reterdasyon)
sebeplerinden biri,
o1/3000-4000 canlı doğum,
oEn sık gözlenen doğumsal endokrin hastalığı,
oÇoğunluğu sporadik ya da tiroid bezi gelişim
anomalileri(tiroid disgenezi),
Konjenital hipotroidi (KH),
o%15-20 tiroid hormon sentez basamaklarında kalıtsal
defekt (tiroid dishormonogenezisi),
oSentez defekti sonucu azalmış hormon salınımı, negatif
feed-back bozulması ve TSH salgılanmasında artış söz
konusu,
oOlgular ya büyük bir tiroid bezi (guatr) ile doğar ya da
eğer tanı ve tedavi gecikirse postnatal dönemde guatr
geliştirirler.
oDefektler OR kalıtım sergiler,
oYenidoğan taramaları erken tanı ve tedavide önemli bir
seçenek,
Konjenital hipotroidi (KH),
oTiroidin iyot yakalamasındaki defekt >>> ITD (konjenital iyot
transport defekti),
oKH ilişkili genler >>> SLC5A5>>> iyot alımını düzenleyen bir
glikoprotein,
oSLC5A5’deki mutasyonlar dishormonogenezisin nadir bir
sebebidir.
oKonjenital TG (Tiroglobulin) defektleri >>> TG geninde 80
fazla varyant tanımlı,
oTPO >>> konjenital hipotroidi,
oDUOX1 ve DUOX2 >>> KH 24 farklı mutasyon tanımlı,
Konjenital hipotroidi (KH),
oTiroid peroksidaz(TPO) bir tirod spesifik hem peroksidazdır.
oHidrojen peroksidi kullanarak iyodun oksidasyonunda görev alır.
oT4 ve T3, revers T3
oTPO bialelik inaktive edici defektler kalıcı KH neden olan kalıtsal
dishormonogenezisin en sık sebebi,
oKalıcı total iyot organifikasyon bozukluğu saptanan tüm olgularda başlıca
etkendir.
Konjenital hipotroidi (KH),
oDual oksidazlar, DUOX1 ve DUOX2,
oFoliküler tiroid hücrelerinin apikal yüzeyindeki NADPH oksidazlardır.
oBu moleküller hidrojen peroksidaz kaynağıdır.
oKH’li olgularda ilk kez 2002 yılında DUOX2 mutasyonları tanımlanmış,
o24 farklı mutasyon tanımlı,
oİnsidansı bilinmiyor.
oDUOXA1 ve DUOXA2, DUOX maturasyon faktörleri
oDUOX genlerine yakın yerleşimli,
Tiroidin Gelişimsel Anormallikleri
oKH olgularının %80-90 organogenezis sırasında tiroid bezinin gelişiminde
anormallikler söz konusu,
oTiroid disgenezisi,
o%10-20 tiroid dishormonogenezisi >>> fonksiyonel bozukluk,
oTiroid dishormonogenezisi >>> OR kalıtım sergiler,
oTSHR inaktivasyonu >>> PAX8 geninde mutasyonlar,
oTTF1 >>> tiroid bezi ve diğer organların gelişimde görevli,
oTTF1 mutasyonu taşıyan olgular >>> multiorgan fenotipi sergiler.
oTiroid disgenezisi tipik olarak ya izole ya da hafif konjenital kalp hastalıkları
(çoğu septasyon defektleri) eşlik eder,
Tiroid Hormonunun Azalmış Duyarlılık
Sendromları
oTiroid hormon sentez ve salınımı >>> TSH ve TRH yoluyla hipofiz ve
hipotalamus arasındaki feed-back mekanizmaları ile düzenlenir,
oSerum TSH ve TH düzeyleri arasında belirgin bir dengesizlik,
oTiroid hormon direnci sendromu (THD) >>> hedef dokuların TH
azalmış yanıtı ile karakterize kalıtsal bir sendrom,
oTHD sıklığı >>>1/4000 canlı doğum,
oTHD >>> TRβ mutasyonları >>> 100 fazla mutasyon tanımlanmış,
oKlinik bulguları >>> guatr(%65-95), hiperaktivite(%33-68),
taşikardi(%33-75), serumda yüksek T3 ve T4 düzeyleri,
Tiroid Hormonunun Azalmış Duyarlılık Sendromları
oTiroid hormon hücre transport defekti (THHTD) >>> solut taşıyıcılar, organik
anyonlar, aminoasitler ve monokarboksilik taşıyıcılardaki defektler,
oTiroid hormon metabolizma defekti (THMD) >>> T4-T3 metabolizması sırasında
oluşan defektler,
oEnzimatik reaksiyonu etkileyen her türlü defekt, T3 azalmış üretimine sebep olur
>>> Hormona azalmış duyarlılık gelişir,
oSBP2 geni >>> deiyodinaz sentez ve salınımında görevli, OR kalıtım modeli,
oHastalarda serumda düşük T3, yüksek T4 ve yüksek rT3 seviyeleri gözlenir.
HİPOFİZ HASTALIKLARI VE GENETİK
oEn sık karşılaşılan hastalıklar;
oFonksiyonel hipofiz adenomları,
oDiabetes insipidus,
Fonksiyonel Hipofiz Adenomları
oHipofiz adenomların çoğunluğu, anterior hipofizdeki mutasyonlu bir hücreden
klonal olarak gelişir,
oHipofiz adenomları, 1/1000 sıklıkla gözlenir,
o%95 sporadik,
oSporadik olgularda en etkili gen >>> GNAS >>> onkogen >>> %30-40 somatik
aktive edici mutasyonlar,
oGNAS, mozaik germline aktive edici mutasyonlar >>> Mc Cune-Albright Sendromu
(MAS) sebep olur.
o%5 ailesel,
Ailesel Fonksiyonel Hipofiz Adenomları
oMultiple Endokrin Neoplazi Tip 1 (MEN1),
oCarney kompleksi (CNC) ,
oMultiple Endokrin Neoplazi Tip 4 (MEN4),
oAilesel İzole Hipofiz Adenomu(FIPA-Familial
Isolated Pituitary Adenomas),
oMcCune-Albright Sendromu(MAS)
Ailesel Fonksiyonel Hipofiz Adenomları
oX’e bağlı Akrogigantizm (X-LAG) >>> Xq26.3 mikroduplikasyonu sonucu gelişir >>>
erken gigantizm, GPR101 geni mutasyonları,
oMultiple Endokrin Neoplazi Tip 1 (MEN1) >>> OD kalıtılır, primer hiperparatirodizm,
gastropankreatik nöroendokrin tümörler ve hipofiz adenomu ile karakterize,
oMEN1, 11q13 lokalize, olguların %90 mutasyon,
oMEN1’de hipofiz adenomu görülme oranı %30-50,
oSporadik MEN1 olgularında mutasyon pozitifliği %10,
oBu olgularda hipofiz tümörü daha yüksek oranda görülür.
oMultiple endokrin neoplazi tip 4 (MEN4) >>> nadir , CDKN1B mutasyonları,
Ailesel Fonksiyonel Hipofiz Adenomları
oCarney kompleksi (CNC) >>> miksoma, primer pigmente nodüler adrenokortikal
hastalık, gonadal tümörler, tiroid tümörleri ve Akromegali ile karakterize bir hastalık,
oPRKAR1A >>> 17q22 lokalize, %73 gende mutasyon gözlenir,
oMcCune Albright Sendromu (MCAS) >>> GNAS mutasyon >>> %20-30 akromegali/
gigantizm ile giden bir hastalık,
oKlinik bulguları >>> Polyostatikfibröz displazi, cafe-au-lait lekeleri, erken puberte,
adrenal Cushing hastalığı ve tirotoksikoz,
oGNAS mutasyon oranı %90,
oGNAS geninde post-zigotik aktive edici mutasyonlar
DİABETES İNSİPİDUS(DI)
oAşırı susuzluk ve anormal volümde dilüe idrar atılımı ile karakterize bir hastalık,
oSıklığı 1/25000,
o%10 ailesel,
o4 alt tipi söz konusu;
o1. Hipofizer, santral, nörojenik ya da nörohipofizyal DI >>> En sık gözlenen tip,
AVP hormonunun yetersiz salınımı,
o2. Nefrojenik DI >>> AVP antidiüretik etkilerine renal duyarsızlık, AVP2, AQP2
protein defekti,
DİABETES İNSİPİDUS(DI)
o3. Primer polidipsi >>> dipsojenik (hipotalamusta susama merkezinde defekt) ya da
psikojenik(davranışsal bozukluk) olabilir,
o4. Gestasyonel DI >>> Gebelik sırasında AVP plasental enzimlerce artmış
metabolizması söz konusu,
oHipofizer, santral, nörojenik ya da nörohipofizyal DI ve Nefrojenik DI >> kalıtsal,
oFamilyal nörohipofizyal DI >>> %95 AVP mutasyonları sorumlu, OD kalıtım,
oKonjenital nefrojenik DI >>> AVPR2 ve AQP2 genlerindeki mutasyonlar sorumlu
>>> Olguların %90 AVPR2 mutasyonları, XR
LİPODİSTROFİLER
oVücut yağ dokusunun selektif kaybı ve insülin direncine yatkınlık ile giden hastalık grubu,
oAilesel ya da sporadik olabilir,
oYağ dokusunun kaybının derecesine göre fenotip değişken,
oAilesel formları >>> Konjenital generalize lipodistrofi (OR )ve familyal parsiyel lipodistrofi
(OD),
oAdipositlerde ve lipid damlacıklarının oluşumunda ve işlenmesindeki defektler sonucu
ortaya çıkar,
oKonjenital generalize lipodistrofi>>> AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF mutasyonları >>> OR
kalıtım,
oFamilyal parsiyel lipodistrofi >>> LMNA, PPARG, AKT2 ve PLIN1 >>> OD kalıtım,
LİPODİSTROFİLER
oSporadik lipodistrofiler;
oKazanılmış parsiyel lipodistrofi (APL),
oHIV ilişkili lipodistrofi,
LİPODİSTROFİLER
oKonjenital generalize lipodistrofi (CGL) olguları,
oDoğumda veya doğumdan hemen sonra vücut yağ kitlesinin tamama yakın
yokluğunun olduğu,
oBelirgin kaslı görünümüm eşlik ettiği çarpıcı bir klinik tablo olarak karşımıza çıkar.
oYenidoğan döneminde hepatosplenomegali ve herni (fıtık) gözlenebilir.
oDiyabet çoğunlukla genç yaşta ortaya çıkar.
oKadın hastalarda hirsutizm, kliteromegali, düzensiz menstrüel periyotlar ve
oligoamenore gözlenebilir.
oPolikistik over sık görülür.
LİPODİSTROFİLER
oKadın hastaların fertilite oranları düşüktür.
oErkek hastalarda fertilite normal seviyededir.
oOlgularda en önemli mortalite ve morbidite nedenleri;
oDiyabetik nefropati, diyabetik retinopati, tekrarlayan pankreatit atakları, siroz
gelişimidir.
oOlgularda diyabet, hiperlipidemi hepatik steatoz önemli komplikasyonlardır.
• CGL1'de (2A, 2C, 2D) neredeyse
tamamen yağ dokusu yokluğu.
• MR görüntüleri deri altı yağ
eksikliğini belgelemektedir (2B).
• Karaciğer biyopsisi, hem mikro hem
de makrovesiküler steatozla birlikte
ciddi hepatik steatozu ortaya çıkarır
• CGL2'li bir hastada (3A, 3B) neredeyse tamamen yağ
dokusu yokluğu.
• Hasta şu anda ex olmuş, fotoğraf çekildiğinde sadece
29 yaşında olduğunu ve bu da hızlandırılmış yaşlanma
olasılığını akla getirdiğini unutmayın.
• Bir erkek (4A, 4B, 4C) ve kadın denekte (4D, 4E)
heterozigot CAV1 çerçeve kayması mutasyonları
ile ilişkili kısmi lipodistrofi.
• Gösterilen olgular bir baba ve kızı
CGL4'te deri altı yağ eksikliği (5A), skolyoz
(5A), gastrointestinal dismotilite (5B) ve
egzersize bağlı ventriküler aritmi (5C).
LİPODİSTROFİLER
oBerardinelli Seip Sendromu >>> en önemli Konjenital generalize lipodistrofi
tiplerinden biridir,
oBSCL2 genindeki mutasyonlar,
oSeipin proteinini kodlar.
oBu protein küçük yağ damlacıklarının füzyonunda ve adiposit farklılaşmasında
görevlidir.
oDoğumdan itibaren hem metabolik olarak aktif hem de mekanik yağ dokusunda
kayıp söz konusu,
oHafif MR ve kardiyomiyopati hastalık tablosuna eşlik eder.
