Opioid Analjezikler ve Antagonistleri ✓ Opioid agonistlerinin prototipi olan morfin şiddetli ağrıya karşı uzun
yıllardır kullanılmaktadır.
✓ Güçlü analjezik etkiye sahip tüm ilaçlar karşılaştırıldığında, morfin
standart ilaç olarak önemini korumaktadır. Bu grup ilaçlara opioid
analjezikler adı verilir.
✓ Bu isimlendirme, opiumdan elde edilen doğal ve yarı-sentetik
alkaloidler ile birlikte, etkileri nonselektif antagonist nalokson
tarafından bloke edilen opioid benzeri ilaçları ve farklı opioid
reseptör alt-tipleri ile etkileşen çok sayıda endojen opioid peptidi de
içerir.
Opioid Analjeziklerin Temel Farmakolojisi
✓ Morfinin kaynağı olan opium, haşhaş bitkisinden (Papaver
somniferum ve P. album) elde edilir.
2
✓ Haşhaş kapsüllerinin çizilmesiyle sızan beyaz madde, daha sonra
kahverengi katı bir kıvam alır; bu ham opium'dur.
✓ Opium çok sayıda alkaloid içerir; en önemlisi yaklaşık %10
konsantrasyonunda bulunan morfin'dir.
✓ Kodein ise ticari olarak morfin'den sentez edilir.
✓ Opioid terimi, opioid reseptörlerini etkileyen tüm bileşikleri
tanımlar. Opiat terimi özellikle doğal olarak oluşan alkaloidleri
tanımlar: morfin, kodein, tebain ve papaverin.
✓ Opioid ilaçlar, tam agonistleri, parsiyel agonistleri ve antagonistleri
kapsar. Morfin, major analjezik opioid reseptörü olan µ (mü)-opioid
reseptörünün tam agonistidir (Tablo 31-1).
3
✓ Diğer reseptör alt-tipleri arasında δ (delta) ve ĸ (kappa) opioid
reseptörü benzeri alt tip 1 (ORL-1) reseptörleri bulunur.
✓ Bazı opioidler, örneğin karışık bir agonist-antagonist olan nalbufin,
bir opioid reseptör alt tipinde agonist (veya kısmi agonist) etki ve
diğerinde antagonist etki üretme kapasitesine sahiptir.
✓ Kodein ise parsiyel (veya zayıf) bir µ-reseptör agonistidir.
✓ Tam agonist morfinin yapısal değişikliği ile güçlü µ-reseptör
antagonisti nalokson elde edilir.
4
✓ Endojen Opioid Peptidler
✓ Opioid alkaloidlerin analjezik etkilerini oluşturmasını sağlayan
merkezi sinir sistemindeki (MSS) reseptörler, opioid-benzeri
farmakolojik özelliklere sahip bazı endojen peptidlerin etkilerine de
aracılık ederler.
✓ Bu endojen maddeler için sıklıkla endojen opioid peptidler adı
kullanılır.
5
✓ Üç endojen opioid peptid ailesi belirlenmiştir: endorfinler,
pentapeptid enkefalinler olan metionin enkefalin (met-enkefalin) ve
lösin-enkefalin (lö-enkefalin) ile dinorfinler.
✓ Endojen opioid peptidler üç farklı prekürsör proteinden
kaynaklanırlar:
✓ Preproenkefalinde Lö- ve met-enkefalinler µ-opioid reseptörlere
oranla δ (delta) reseptörlere biraz daha fazla afinite gösterirler.
✓ Preprodinorfin ise lö-enkefalin sekansı içeren birçok aktif opioid
peptid oluşmasını sağlar. Bunlar dinorfin A, dinorfin B ve ve
neoendorfinlerdir.
6
✓ Diğer endojen peptidler olan endomorfin-1 ve endomorfin-2,
analjezi ve µ reseptörlerine yüksek afiniteyle bağlanma gibi birçok
opioid peptid özelliğine sahiptirler.
✓ Doku zedelenmesi ve inflamasyonu takiben arka boynuzda dinorfin
düzeylerinde artış gözlenmiştir.
✓ Dinorfin düzeylerindeki bu artışın ağrıyı şiddetlendirdiği ve uzunsüreli hiperaljezi durumunu tetiklediği düşünülmektedir.
✓ Dinorfin, yoğun terapötik gelişimin odak noktasını oluşturan, N-metilD-aspartat (NMDA) reseptörlerine de bağlanır ve bu reseptörleri
aktive eder.
7
✓ Yakın zamanda, opioid peptidlere çok benzer yeni bir reseptör-ligand
sistemi bulunmuştur. Bu sistemin ana reseptörü, G-protein kenetli
orfanin opioid-reseptör-benzeri tip 1 (ORL-1)'dir.
✓ Endojen ligandı bir grup araştırmacı tarafından nosiseptin, diğer bir
grup tarafından ise orphanin FQ olarak isimlendirilmiş olup, bu
ligand-reseptör sistemi günümüzde nosiseptin/orphanin FQ (N/OFQ)
sistemi olarak bilinmektedir.
✓ N/OFQ sistemi, farklı biyolojik ve farmakolojik özellikleri olmasını
yansıtır bir şekilde, MSS'de ve periferde yaygın bir şekilde bulunur.
✓ N/OFQ sisteminin ilaçla ödüllendirme, öğrenme, duygudurum, anksiyete ve öksürük
süreçleri ile parkinsonizmin modülasyonununda rol oynayabileceği öngörülmektedir.
8
✓ Farmakokinetik
✓ Klinik olarak önem taşıyan opioid ilaçların bazı farmakokinetik
özellikleri Tablo 31-2'de özetlenmiştir.
9
✓ A.Absorbsiyon
✓ Opioid analjeziklerin çoğu subkutan, intramusküler ve oral yollardan
uygulandıklarında iyi absorbe edilirler.
✓ Ancak, ilk geçiş etkisi nedeniyle, opioid ilaçların (örn morfin) terapötik
etki ortaya çıkarabilmeleri için gerekli oral dozlarının parenteral
dozlarına oranla çok yüksek olması gerekebilir.
✓ Kodein ve oksikodon gibi bazı opioidler düşük ilk-geçiş
metabolizmaları nedeniyle oral yoldan etkilidirler.
✓ Bazı opioidlerin nazal insuflasyonu, ilk-geçiş metabolizması olmaması
nedeniyle hızla terapötik kan düzeylerine ulaşabilir.
✓ Diğer opioid uygulama yolları arasında pastiller aracılığıyla oral
mukozaya uygulama ve transdermal yama aracılığıyla transdermal
uygulamalar sayılabilir.
10
✓ B. Dağılım
✓ Plazma proteinlerine farklı oranlarda bağlanmalarına karşın, opioidler
hızla kan kompartımanından uzaklaşır ve beyin, akciğerler, karaciğer,
böbrekler ve dalak gibi fazla kanlanan organlarda yüksek
konsantrasyonlara ulaşırlar.
✓ İskelet kasında ilaç konsantrasyonları çok daha düşük olabilir, ancak
bu doku kitlesinin fazlalığı nedeniyle ana depo görevi görür.
✓ C. Metabolizma
✓ Opioidler büyük ölçüde polar metabolitlere (genellikle glukuronidler)
dönüşür ve hızlıca böbreklerden atılırlar. Örneğin, serbest hidroksil
grupları içeren morfin, primer olarak nöroeksitatör özellikler taşıyan
bir bileşik olan morfin-3-glukuronide (M3G) dönüşür.
✓ M3G'nin nöroeksitatör etkilerine µ reseptörlerinden çok
GABA/glisinerjik sistemin aracılık ettiği düşünülmektedir.
11
✓ Morfinin yaklaşık %10'u ise ana bileşikten dört ila altı kez daha
güçlü analjezik etkinliğe sahip bir metabolit olan morfin-6-
glukuronide (M6G) dönüşür.
✓ Ancak, bu görece polar metabolitlerin kan-beyin bariyerini geçme
oranları düşük olup, olasılıkla akut morfinin MSS üzerine olan
etkilerine fazla katkıda bulunamazlar.
✓ Bu metabolitlerin birikimi, böbrek yetmezliği olan hastalarda,
anormal derecede yüksek dozda morfin uygulandığında, veya uzun
süreli yüksek doz morfin uygulamalarında beklenmeyen advers
etkilerin ortaya çıkmasına neden olabilir.
✓ Bu durum M3G'nin neden olduğu MSS eksitasyonu (nöbetler) veya
M6G'nin neden olduğu opioid etkisinin uzaması ile sonuçlanabilir.
✓ M3G ve daha az oranda, M6G'nin MSS'ye geçişi, probenesid veya
ilaç taşıyıcı P-glikoproteini inhibe eden ilaçlarla birlikte artabilir.
12
✓ Morfine benzer şekilde, hidromorfon da konjugasyon ile metabolize
edilir ve MSS'yi eksite etme özelliği olan hidromorfon-3-glukuronid
(H3G) adlı metaboliti oluşur.
✓ Esterler (örn heroin, remifentanil) belli başlı doku esterazları
tarafından hızla hidroliz edilirler.
✓ Heroin (diasetil morfin) önce monoasetilmorfine daha sonra morfine
hidroliz edilir, sonrasında da glukuronik asit ile konjuge edilerek
atılır.
✓ Fenilpiperidin grubu opioidlerin (meperidin, fentanil, alfentanil,
sufentanil) primer degradasyon yolu olan hepatik oksidatif
metabolizma, atılım için ana bileşiğin çok az bir miktarının
değişmemiş olarak kalmasına yol açar.
✓ Meperidinin demetillenmiş metaboliti olan normeperidin birikebilir.
Bu metabolit yüksek dozlarda nöbetlere neden olabilir. Fentanilin
herhangi bir aktif metaboliti ise bildirilmemiştir.
13
✓ Fentanil, karaciğerde P450 izozimi CYP3A4 tarafından Ndealkilasyon ile metabolize edilir. CYP3A4 ince barsak mukozasında
da bulunur ve oral alındığında fentanilin ilk-geçiş metabolizmasına
katkı sağlar.
✓ Kodein, oksikodon ve hidrokodon, karaciğerde P450 izozimi CYP2D6
tarafından metabolize edilirler, bunun sonucunda daha güçlü etkiye
sahip metabolitleri oluşur.
✓ D. Atılım
✓ Opioid analjeziklerin polar metabolitleri, glukuronid konjugatları
dahil, başlıca idrarla atılır.
✓ İdrarda az miktarda değişmemiş ilaç da bulunabilir. Glukuronid
konjugatları ayrıca safrada da bulunabilir.
14
✓ Farmakodinami
✓ A. Etki Mekanizması
✓ Opioid agonistleri, ağrı ileti ve modülasyonunda rol oynayan beyin ve
omurilik bölgelerinde yerleşim gösteren kendilerine özgü G proteinkenetli reseptörlere bağlanır ve analjezi oluştururlar.
✓ 1. Reseptör tipleri - Çeşitli sinir sistemi bölgeleri ve diğer
dokularda üç ana opioid reseptör tipi (µ, δ ve ĸ) belirlenmiştir. Hepsi
G protein-kenetli reseptör ailesinin üyeleridir.
✓ Farmakolojik kriterlere göre, çok sayıda reseptör alt-tipleri olduğu
gösterilmiştir: µ1
, µ2
; δ1
, δ2
; ĸ1
, ĸ2
ve ĸ3
.
✓ Bir opioid birden fazla reseptör tipi veya alt-tipi üzerine farklı
güçlerde agonist, parsiyel agonist veya antagonist olarak etki
edebileceğine göre, bu ajanların farklı farmakolojik etkiler ortaya
çıkartabilmesi şaşırtıcı olmamalıdır.
15
✓ 2. Hücresel etkiler - Moleküler düzeyde, opioid reseptörleri G
proteinleriyle kenetli bir protein ailesi oluştururlar ve bu etkileşme
sonucunda iyon kanallarını etkiler, hücre-içi Ca2+ dağılımını modüle
eder ve protein fosforilasyonunu değiştirirler.
✓ Opioidlerin nöronlar üzerine direkt G protein-kenetlenmesi ile ilişkili
iki iyi belirlenmiş etkisi vardır:
✓ (1) presinaptik sinir uçlarında voltaj-bağımlı Ca2+ kanallarını kapatır
ve böylelikle transmiter salıverilmesini azaltırlar,
✓ (2) K+ kanallarını açarak postsinaptik nöronları hiperpolarize eder.
✓ 3. Fizyolojik etki ile reseptör tipi ilişkisi - Günümüzde kullanılan
opioid analjeziklerin önemli bir kısmı primer olarak µ reseptörleri
üzerine etki etmektedir (Tablo 31-2).
✓ Morfinin analjezik, öforizan, solunum depresan ve fiziksel bağımlılık
yapıcı etkileri, µ reseptörleri üzerine etkisinin sonuçlarıdır.
16
✓ Opioidlerin analjezik etkileri oldukça karmaşıktır ve aynı zamanda δ
ve ĸ reseptörleri ile etkileşimin de analjezide katkısı bulunur.
✓ Solunum depresyonu ve bağımlılık eğilimi insidensi düşük opioid
analjezik geliştirme çabaları sonucunda, ĸ reseptörlerine afinitesi
yüksek bileşikler geliştirilmiştir.
✓ Bunlar arasında, butorfanol ve nalbufin, analjezik olarak kısmi başarı
sağlamış, ancak sınırlı etki gücüne sahip olabilen opioidlerdir.
✓ İlginç olarak, butorfanolün kadınlarda erkeklere oranla daha güçlü
analjezik etki gösterdiği belirlenmiştir.
✓ Benzer olarak, µ- ve δ-reseptör aracılı analjezik etkide cinsiyetedayalı farklılıklar sıklıkla bildirilmiştir.
17
✓ 4. Reseptör dağılımı ve analjezinin nöronal mekanizmaları - Her üç ana
reseptör tipi de omurilik arka boynuzda yüksek konsantrasyonlarda
bulunmaktadır. Reseptörlerin varlığı, hem omurilik ağrı ileti nöronlarında hem
de ağrı mesajını onlara ileten primer aferentlerde gösterilmiştir (Şekil 31-2,
A ve B bölgeleri).
✓ Opioid agonistleri, direkt olarak arka boynuz ağrı ileti nöronlarını inhibe
etmelerinin yanı sıra, aynı zamanda primer aferentlerden eksitatör
transmiter salıverilmesini de inhibe ederler.
18
✓ Opioid ilaçlar omuriliği direkt olarak etkileyerek çok güçlü bir
analjezik etki ortaya çıkartırlar.
✓ Opioid agonistlerinin omuriliğe direkt olarak uygulanmasıyla bu
spinal etkiden klinikte önemli fayda sağlanmıştır.
✓ Bu yolla uygulama ile opioidlerin supraspinal etkilerinin ortaya çıktığı
sistemik uygulamadan farklı olarak, solunum depresyonu, bulantı ve
kusma, ve sedasyon gibi istenmeyen etkilerin azalmasının yanı sıra
bölgesel bir analjezik etkinlik sağlanır.
✓ Opioidler birçok koşullar altında sistemik olarak uygulanırlar, bu
nedenle de aynı anda birçok farklı bölge üzerine etki gösterirler.
✓ Bu bölgelerde de opioidler nöronları direkt olarak inhibe ederler.
19
✓ Eksojen opioidlerin ağrıyı hafifletici etkileri kısmen endojen opioid
peptidlerin salıverilmesine bağlıdır.
✓ Eksojen bir opioid agonist (örn morfin) primer olarak veya direkt bir
şekilde µ reseptörlerini etkileyebilir, fakat bu etki ek olarak δ ve ĸ
reseptörlerini etkileyen endojen opioidlerin salıverilmesine neden
olabilir.
✓ İnflamasyonun eşlik ettiği ağrı, bu periferik opioid etkisine özellikle
duyarlı gibi gözükmektedir.
✓ Zedelenmiş veya inflamasyonlu dokudaki immun hücrelerin
oluşturduğu -endorfinin endojen salıverilmesi, periferik µ
reseptörlerinin fizyolojik olarak aktivasyonunun nedenlerinden
biridir.
20
✓ Opioidlerin periferik olarak verilmesi, örneğin artroskopik diz
cerrahisi sonrası hastaların dizine enjekte edilmesi, uygulama sonrası
24 saate kadar sürebilen klinik etkinlik sağlayabilmektedir.
✓ 5. Tolerans ve bağımlılık - Morfin ve benzerlerinin terapötik
dozlarının sıklıkla tekrarlanmasıyla, etkinliğinde kademeli bir azalma
görülür; bu etkinlik kaybına tolerans adı verilmektedir.
✓ Tolerans ile birlikte gelişen bir diğer etki fiziksel bağımlılıktır.
✓ Fiziksel bağımlılık, ilaç kesildiğinde veya bir antagonist verildiğinde
görülen karakteristik bir yoksunluk veya kesilme sendromu ile
kendini gösterir.
21
✓ Günümüzdeki anlayışa göre, tolerans gelişmesi sadece siklik adenozin
monofosfat (cAMP) sisteminin basit bir up-regülasyonuna bağlı
olarak ortaya çıkmaz.
✓ Opioid tolerans ve bağımlılığının gelişmesine ilişkin ikinci bir hipotez,
reseptör geri dönüşümü (recycling) temeline dayanır.
✓ Normal koşullar altında, endojen ligandlar tarafından µ reseptörlerin
aktivasyonu endositozu takiben yeniden duyarlılaşma ve reseptörün
plazma membranına geri dönüşümü ile sonuçlanır.
✓ 6. Opioid kaynaklı hiperaljezi
✓ Tolerans gelişmesine ek olarak, uzun süreli opioid analjezik
uygulamasının ağrı algılanmasını artırarak bir çeşit hiperaljezi
durumuna neden olabildiği de gözlenmiştir.
✓ Bu fenomen, morfin, fentanil ve remifentanil gibi birçok opioid
analjezikte görülebilir.
22
✓ B. Morfin ve Benzerlerinin Organ Sistemlerine Etkileri
✓ 1. Santral sinir sistemine etkileri - Mü reseptörlerine afinitesi olan
opioid analjeziklerin başlıca etkileri MSS üzerinedir; bunlardan en
önemli olanları analjezi, öfori, sedasyon ve solunum depresyonudur.
✓ a. Analjezi - Ağrının hem duyusal (sensoryal) hem de emosyonel
(duygusal, afektif) komponentleri bulunur.
✓ Opioid analjeziklerin, ağrının her iki komponentini, özellikle de
afektif olanı inhibe etmeleri nedeniyle özgün bir etkiye sahip
oldukları söylenebilir.
✓ Buna karşılık, ibuprofen gibi steroid olmayan antiinflamatuar
analjezik ilaçların ağrının duygusal yönleri üzerinde anlamlı bir etkisi
yoktur.
23
✓ b. Öfori - İntravenöz morfin alan hastalar veya ilaç bağımlıları, tipik
olarak, anksiyete ve sıkıntı duygularının azalmasının yanı sıra hoş bir
duygu hissederler.
✓ c. Sedasyon – Uyuşukluk ve mental bulanıklık opioidlerin en sık
görülen etkileri arasındadır. Amnezi çok az görülür, veya hiç
görülmez.
✓ Uyku yaşlılarda gençlere ve sağlıklı bireylere oranla daha sık görülür.
✓ Genellikle hasta uykudan kolaylıkla uyandırılabilir. Bununla birlikte,
morfinin sedatif-hipnotikler gibi diğer santral depresan ilaçlarla
kombine edilmesi derin uykuya yol açabilir.
✓ İnsanlardakinden farklı olarak, birçok türlerde (kediler, atlar, inekler,
domuzlar) opioid verildiğinde sedasyondan çok eksitasyon görülür.
24
✓ d. Solunum depresyonu - Opioid analjeziklerin hepsi beyin sapındaki
solunum mekanizmalarını inhibe ederek belirgin solunum depresyonu
oluştururlar.
✓ Solunum depresyonu doz-bağımlıdır, ve aynı zamanda ortaya çıkan
diğer duyusal inputların şiddetinden belirgin derecede etkilenir.
✓ Solunum depresyonu birden belirginleşir. PCO2
'nin yükselmesi ile
ölçülen, solunum fonksiyonunun hafif ile orta derece arasındaki
azalması, önceden solunum bozukluğu olmayan hastalarda iyi tolere
edilebilir.
✓ Ancak, kafa içi basıncı artmış, astım, KOAH veya kor pulmonalesi (sağ
ventrikül genişlemesi) olanlar solunum fonksiyonundaki bu azalmayı tolere
edemeyebilirler.
✓ Opioidlerin neden olduğu solunum depresyonu, şiddetli ağrının
tedavisinde yaşanan en önemli sorunlardan biridir.
25
✓ e. Öksürük kesici etki - Öksürük refleksinin baskılanması opioidlerin iyi
bilinen etkilerindendir. Kodein özellikle patolojik öksürüğü olan kimselerde ve
endotrakeal tüp ile ventilasyonu sürdürmesi gerekli hastalarda kullanılmıştır.
✓ Ancak, opioidlerin öksürük kesici etkisi sekresyonların birikmesine ve
böylelikle havayolları obstrüksiyonu ve atelektazilere yol açabilir.
✓ f. Miyozis - Bütün opioid agonistleri pupillaları daraltır. Miyozis, toleransın
çok az geliştiği veya hiç gelişmediği farmakolojik bir etkidir (Tablo 31-3); bu
nedenle de yüksek doz opioid alınmasının tanısında önemlidir. İleri derecede
tolerans gelişmiş bağımlılarda dahi miyozis görülür.
26
✓ g. Trunkal rijidite (Gövde sertliği) - Birçok opioid ilacın gövdenin
büyük kaslarının tonusunu artırdığı gösterilmiştir.
✓ Trunkal rijidite göğüs hacmini (kompliyans) azaltarak ventilasyonu
bozar. Bu etki lipidlerde çözünürlüğü yüksek olan opioidlerin (örn
fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil) yüksek dozlarının damar
içine hızla verilmesiyle çok daha belirgin olur.
✓ Opioid antagonisti bir ilaç trunkal rijiditeyi ortadan kaldırabilir,
ancak aynı zamanda opioidlerin analjezik etkilerini de antagonize
edecektir.
✓ Analjezi sürerken trunkal rijiditenin ortadan kaldırılması
nöromusküler ilaçların birlikte verilmesiyle sağlanır.
✓ h. Bulantı ve kusma - Opioid analjezikler beyin sapındaki
"kemoreseptör tetikleyici bölge"yi (chemoreceptor trigger zone)
aktive ederek bulantı ve kusma yaparlar.
27
✓ i. Vücut sıcaklığı - Morfin gibi µ-opioid reseptör agonistlerinin
anterior hipotalamusa uygulanmasının hipertermi oluşturduğunu, buna
karşılık ĸ agonistlerinin verilmesinin hipotermiye neden olduğunu
gösteren araştırmalarla desteklenmiştir.
✓ j. Uyku - Opioidlerin sirkadiyen ritimle etkileşime girme
mekanizması belirsiz olmasına rağmen, 3. ve 4. aşama uyku yüzdesini
azaltabilirler; bu da yorgunluk ve uykuda solunum bozukluğu ve
merkezi uyku apnesi dahil olmak üzere diğer uyku bozukluklarına
neden olabilir.
✓ 2. Periferik Etkiler
✓ a. Kardiyovasküler sistem - Opioidlerin çoğunun, bradikardi dışında,
kalp üzerine direkt bir etkileri yoktur. Antimuskarinik etkisine bağlı
olarak taşikardi gelişebilmesi nedeniyle, meperidin bu genellemenin
dışında kalır.
28
✓ Opioid alanlarda sadece bir hipotansiyon oluşabilir.
✓ Bu hipotansif etki olasılıkla, vazomotor merkezin inhibisyonu ve
histamin salıverilmesi gibi bazı mekanizmalara bağlı olarak ortaya
çıkan periferik arteryel ve venöz dilatasyona bağlıdır.
✓ Opioid analjezikler, solunum depresyonunun bir sonucu olarak
PCO2
'nin yükselme durumu haricinde, beyin dolaşımını da çok az
etkilerler.
✓ b. Gastrointestinal kanal - Opioidlerin eskiden beri, bilinen ve uzun
süreli kullanımlarıyla azalmayan bir etkisi konstipasyondur.
✓ Bu durum, opioidlerin neden olduğu konstipasyona tolerans
gelişmediği anlamına gelir (Tablo 31-3).
29
✓ Opioid reseptörleri gastrointestinal kanalda yüksek yoğunlukta
bulunurlar, böylelikle opioidlerin konstipasyon yapıcı etkilerine MSS
kadar enterik sinir sistemi de katkıda bulunur.
✓ Midede, özellikle korpus kısmında, motilite (ritmik kasılma ve gevşeme)
azalır fakat tonus (sürekli kasılma) artar; hidroklorik asit sekresyonu
ise azalır.
✓ İnce barsaklarda periyodik spazmların eşliğinde dinlenme tonusu
artar, fakat itici olmayan kasılmaların amplitüdleri belirgin derecede
azalır.
✓ Kalın barsakta ise itici peristaltik hareketler azalır ve tonus artar;
bu durum fekal kitlenin geçiş süresini uzatır ve suyun absorbsiyonunu
artırır, böylelikle konstipasyona neden olur.
30
✓ c. Safra yolları - Opioidler safra yollarının düz kaslarında spazm
yaparak safra koliğine neden olabilirler.
✓ Oddi sfinkterini kasarlar, böylelikle safra ve pankreas salgılarının
reflüsüne ve plazma amilaz ve lipaz düzeylerinde artışa yol
açabilirler.
✓ d. Böbrekler - Opioidler böbrek fonksiyonlarını deprese ederler.
✓ µ agonistlerinin insanlarda antidiüretik etki gösterdiği belirlenmiştir;
hem santral hem de periferik mekanizmalar bu etkiye katkıda
bulunabilir.
✓ Opioidler aynı zamanda böbrek tübüler sodyum reabsorbsiyonunu da
artırır.
31
✓ e. Uterus - Opioid analjezikler doğum eylemini uzatırlar.
✓ Bu etkinin mekanizması belirsiz olmasına rağmen, hem μ- hem de κopioid reseptörleri insan rahim kasında eksprese edilir.
✓ Fentanil ve meperidin (petidin) uterusun kontraktilitesini inhibe
eder, ancak yalnızca supraklinik konsantrasyonlarda; morfinin
bildirilen hiçbir etkisi olmamıştır.
✓ f. Endokrin - Opioid analjezikler ADH, prolaktin ve somatostatin
salıverilmesini uyarır, fakat lüteinleştirici hormon salıverilmesini
inhibe eder.
✓ Kronik opioid tedavisi alan hastalarda düşük testosteron olabilir ve
bu da libido, enerji ve ruh halinde azalmaya neden olabilir. Kadınlar
dismenore veya amenore yaşayabilir.
32
✓ g. Pruritus - Opioidler terapötik dozlarıyla flushing ve sıcaklık hissi
oluşturabilirler, bazen terleme ve kaşıntı da eşlik edebilir.
✓ Bu etkilerden opioidlerin santral etkileri ve periferik histamin
salıverilmesi sorumlu olabilir.
✓ h. İmmun - Opioidler lenfosit proliferasyonu, antikor oluşumu ve
kemotaksis üzerine etkileriyle immun sistemi modüle ederler.
✓ Ayrıca, lökositler doku zedelenmesi olan bölgeye gider ve opioid
peptidlerin salıverilmesine ve inflamatuvar ağrının azaltılmasına
destek olurlar.
33
✓ C. Karma Agonist-Antagonist Opioidlerin Etkileri
✓ Buprenorfin, µ reseptörlerine bağlanma afinitesi yüksek ancak
intrinsik aktivitesi düşük olan bir opioid agonistidir.
✓ Mü reseptörlerinden disosiyasyon hızının düşük olması, opioid
yoksunluğunun tedavisinde metadona bir alternatif olarak bu ilacın
önemini artırmaktadır.
✓ Buprenorfin, δ ve ĸ reseptörlerinin ise antagonistidir; bu nedenle
"karma agonist-antagonist" olarak isimlendirilir. Analjezik olarak
kullanılmasına karşın, morfin gibi güçlü µ agonistlerinin etkilerini
antagonize eder.
✓ Karma agonist antagonist özelliklere sahip opioid analjeziklerin diğer
örnekleri pentazosin ve nalbufin'dir.
✓ Bu grup ilaçların kullanılmasıyla halusinasyonlar, kabuslar ve
anksiyetenin görüldüğü psikotomimetik etkilerin ortaya çıktığı
bildirilmiştir.
34
Opioid Analjeziklerin Klinik Farmakolojisi
✓ Opioid Analjeziklerin Klinikte Kullanılışı
✓ A. Analjezi
✓ Şiddetli sürekli ağrıya karşı yüksek intrinsik aktiviteye sahip
opioidler etkilidir, buna karşın aralıklı keskin ağrılar etkin bir
şekilde kontrol edilemezler.
✓ Kanser ve terminal dönemdeki diğer hastalıklara eşlik eden ağrı
özenle tedavi edilmelidir. Güçlü opioid analjeziklerin sürekli
kullanılmasını gerektirebilen bu tür durumlara bir dereceye kadar
tolerans ve bağımlılık eşlik edebilir.
✓ Yapılan araştırmalar sabit aralıklarla yapılan opioid tedavisinin
gereksinime göre dozlama yapılması ile karşılaştırıldığında ağrıyı çok
daha etkin bir şekilde azalttığını göstermektedir.
35
✓ Günümüzde opioid ilacın daha yavaş salıverilmesine olanak veren yeni
farmasötik şekiller kullanılmaya başlanmıştır.
✓ Bunların ileri sürülen avantajları daha uzun süreli ve daha stabil bir
analjezik etkinlik sağlamalarıdır.
✓ Eğer gastrointestinal sorunlar oral morfin preparatlarının süreklisalım formlarının kullanımına engel olursa, fentanil transdermal
sistemi (fentanil yama) daha uzun süreli olarak kullanılabilir.
✓ Hatta, ani ağrının kısa süreli epizotlarına karşı bukkal transmukozal
fentanil kullanılabilir.
✓ Güçlü opioidlerin nazal insuflasyonunun etkili olduğu gösterilmiş ve
bazı ülkelerde nazal preparatlar kullanıma girmişlerdir.
36
✓ Opioid analjezikler obstetrikte doğum sırasında sıklıkla kullanılırlar.
Plasenta bariyerini aşıp fetusa erişebildiklerinden, neonatal
depresyonu en aza indirmek için dikkatli davranılmalıdır.
✓ Eğer ortaya çıkarsa, opioid antagonisti naloksonun hızlıca enjeksiyonu
depresyonu ortadan kaldıracaktır.
✓ Meperidin, morfine oranla yenidoğanlarda depresyona, özellikle de
solunum depresyonuna daha az neden olurlar; bu durum obstetrikte
kullanılmalarının bir nedeni olarak gösterilebilir.
✓ B. Akut Pulmoner Ödem
✓ Sol kalp yetmezliğine eşlik eden pulmoner ödeme bağlı olarak gelişen
dispnenin intravenöz morfin ile giderilmesi dikkat çekici bir etkidir.
Ancak, eğer solunum depresyonu bir sorun yaratıyorsa, pulmoner
ödem tedavisi için furosemid tercih edilebilir.
37
✓ C. Öksürük
✓ Öksürüğün kesilmesi analjezi için gerekli olandan daha düşük
dozlarla sağlanabilir.
✓ D. Diyare
✓ Nedeni ne olursa olsun, diyare opioid analjezikler tarafından kontrol
altına alınabilir, fakat enfeksiyonun eşlik ettiği diyarelerde opioidler
uygun kemoterapinin yerini almamalıdır.
✓ Günümüzde difenoksilat ve loperamid gibi selektif gastrointestinal
etkileri olan MSS üzerine etkileri ise olmayan veya çok az olan
sentetik opioidler tercih edilmektedir.
✓ E. Titreme
✓ Bütün opioid agonistlerinin titremeyi azaltmaya yönelik etkileri olsa
da, en belirgin etkisi olanın meperidin olduğu bildirilmiştir.
Meperidin, 2-adrenoseptör alt-tipleri üzerine etki ederek
titremeyi güçlü bir şekilde ortadan kaldırır.
38
✓ F. Anestezide Kullanımları
✓ Opioidler sedatif, anksiyolitik ve analjezik özellikleri nedeniyle
sıklıkla anestezi ve cerrahi öncesi premedikasyonda kullanılırlar.
✓ Ayrıca ameliyat sonrası analjezi için indüksiyon, bakım ve hazırlığın
bir parçası olarak intraoperatif olarak da kullanılırlar.
✓ Ana amacın kardiyovasküler depresyonun azaltılması olduğu
kardiyovasküler cerrahi ve benzeri yüksek-riskli diğer cerrahilerde
özellikle tercih edilirler. Bu gibi durumlarda, mekanik solunum
desteği mutlaka sağlanmış olmalıdır.
✓ Opioidler, epidural ve subaraknoid bölgelere uygulanmak suretiyle
bölgesel analjezikler olarak da kullanılırlar.
✓ Opioidlerin epidural ve subaraknoid uygulanmalarından sonra kaşıntı
ile bulantı ve kusma da sıklıkla görülür ve nalokson ile düzeltilebilir.
39
✓ G. Alternatif Uygulama Yolları
✓ Hasta kontrollü analjezi (PCA), ani ağrının tedavisinde yaygın olarak
kullanılmaktadır.
✓ PCA ile hasta, istenen opioid analjeziğin talep dozu olarak
adlandırılan önceden programlanmış bir dozunu iletmek için bir
düğmeye basarak parenteral (genellikle intravenöz) infüzyon cihazını
kontrol eder.
✓ Oral ve parenteral uygulamanın uygun olmadığı durumlarda, morfin ve
hidromorfonun rektal supozituvar şekilleri kullanılmıştır.
✓ Transdermal yama uygulaması, daha stabil ilaç düzeyleri ve daha iyi
ağrı kontrolü sağlamaktadır.
✓ Transdermal uygulamada en başarılı şekilde kullanılan opioid ilaç olan
fentanil, sürekli ve dirençli ağrıların tedavisi için endikasyon almıştır.
40
✓ İntranazal yol, tekrarlanan parenteral ilaç enjeksiyonlarından ve oral
uygulanan ilaçların ilk-geçiş etkisinden kaçınılmasını sağlar.
✓ Günümüzde A.B.D.de nazal formülasyonu olan tek ilaç butorfanol'dür,
✓ Bukkal transmukozal uygulama, fentanil sitrat bu yolla pastil veya
çubuğa monte edilmiş "lolipop" şeklinde verilebilir.
✓ Toksisite & İstenmeyen Etkiler
✓ Opioid analjeziklerin, başlıca direkt toksik etkileri solunum
depresyonu, bulantı, kusma ve konstipasyondur.
✓ A. Tolerans ve Bağımlılık
✓ Opioid bağımlısı bir kimseye bir opioid antagonisti uygulanması kısa
süreli fakat şiddetli yoksunluk belirtileri ortaya çıkartır.
✓ Karma agonist-antagonistlerin fiziksel ve psikolojik bağımlılık yapma
olasılıkları güçlü agonist ilaçlarınkine göre daha az gibi görünmekte.
41
✓ 1. Opioid tolerans - Toleransın gelişmesi opioid ilacın ilk dozuyla
birlikte başlamasına karşın, klinik belirtiler olağan terapötik dozda
en az 2-3 hafta ilaç uygulanmasından sonra ortaya çıkar.
✓ Bununla birlikte, remifentanil gibi çok güçlü opioid analjeziklerin
perioperatif ve yoğun bakımdaki kullanımından sonra saatler içinde
tolerans belirtilerinin görüldüğü bildirilmiştir.
✓ Tolerans en hızlı kısa aralıklarla yüksek dozda ilaç uygulandığında
gelişmekte, düşük dozda ilacın uzun aralıklarla uygulanmasıyla da
minimuma indirilmektedir.
✓ Opioid agonistlerinin analjezik, sedatif ve solunumu baskılayıcı
etkilerine karşı yüksek derecede tolerans gelişebilir.
42
✓ Tolerans gelişmemiş bir kimsede 60 mg dozunda morfin solunumun
durmasına yol açabilir,
✓ Buna karşın opioid etkilerine yüksek derecede tolerans gelişmiş
bağımlılarda 2 veya 3 saatlik bir periyodu aşkın süreyle yaklaşık
2000 mg dozunda morfin bile belirgin solunum depresyonu
oluşturmayabilir.
✓ Tolerans aynı zamanda antidiüretik, emetik ve hipotansif etkilere
karşı da gelişir, fakat miyotik, konvülsan ve konstipasyon yapıcı
etkilere karşı gelişmez.
✓ Opioidlerin sedasyon yapıcı ve solunum üzerine olan etkilerine karşı
gelişen tolerans ilaç kesildikten sonraki birkaç gün içinde ortadan
kalkar.
✓ Karma agonist-antagonist opioidlere karşı da tolerans gelişebilir,
fakat agonistlere oranla daha az derecededir.
43
✓ Karma agonist-antagonist ilaçların tekrarlanan uygulamalarından
sonra azalan etkileri arasında halüsinasyonlar, sedasyon, hipotermi ve
solunum depresyonunu sayabiliriz.
✓ Ancak, bu grup ilaçlarla agonist etkili opioidlerin arasında genellikle
çapraz-tolerans ilişkisi bulunmaz.
✓ Çapraz-tolerans, başka bir deyişle morfine tolerans gelişmiş
kimselerde diğer opioid agonistlerinin analjezik etkilerinin de azalmış
olması, opioidlerin en önemli özelliklerinden biridir.
✓ Bu durum özellikle, başlıca etkisi µ reseptörleri üzerine agonist
aktivite olan ilaçlar için geçerlidir.
✓ Morfin ve benzerlerinin sadece analjezik etkilerinin arasında değil,
aynı zamanda öforizan, sedatif ve solunum üzerine olan etkileri
arasında da çapraz-tolerans gelişir.
44
✓ µ-reseptör agonistleri arasında gelişen çapraz-tolerans parsiyel veya
yetersiz olabilir.
✓ Bu durum "opioid rotasyonu" adı verilen kavramın gelişmesine ve
seneler boyunca kanser ağrısının tedavisinde kullanılmasına yol
açmıştır.
✓ Bir diğer yaklaşım ise tedaviye non-opioid ilaçlar ekleyerek opioid
reseptör fonksiyonunun güçlendirilmesidir.
✓ Ketamin kullanımı gittikçe artmaktadır, çünkü kontrollü çalışmalar
opioidlere tolerans gelişmiş hastalarda postoperatif ağrıyı ve opioid
gereksinimini azalttığını göstermektedir.
✓ 2. Bağımlılık (Dependence) - Mü tipi opioid ilaçların tekrarlanan
uygulanışları ile gelişen toleransa hemen her zaman fiziksel bağımlılık
eşlik eder.
45
✓ Kesilme sendromunun belirti ve semptomları rinore, lakrimasyon,
esneme, üşüme, kaz derisi görünümü (piloereksiyon), hiperventilasyon,
hipertermi, midriyazis, kas ağrıları, kusma, diyare, anksiyete ve
düşmanca davranışlardır.
✓ Bu sırada opioid verilmesi yoksunluk belirti ve semptomlarını hızla
ortadan kaldırır.
✓ Yoksunluk sendromunun başlangıç zamanı, şiddeti ve süresi, önceden
kullanılan ilaca ve olasılıkla o ilacın biyolojik yarı ömrüne bağlıdır.
✓ Morfin veya heroinin yoksunluk sendromu belirtileri genellikle son
dozdan sonraki 6-10 saat içinde başlar. Doruk etkilere 36-48 saat
sonra erişilir; daha sonra belirti ve semptomlar azalmaya başlar.
✓ Beşinci günde etkilerin çoğu tamamen ortadan kalkar, ancak bazıları
aylarca sürebilir.
46
✓ Meperidine bağlı yoksunluk sendromunda belirtiler büyük oranda 24
saat içinde azalır, buna karşılık metadon bağımlılığında yoksunluk
sendromunun doruk noktaya erişmesi günler alabilir ve yaklaşık 2
hafta kadar devam edebilir.
✓ Metadon bağımlılığında belirtilerin yavaşça azalması ile birlikte
yoksunluk belirtileri de daha az şiddette görülür, bu durum heroin
bağımlılarının detoksifikasyonunda bu ilacın kullanılmasının temelini
oluşturur.
✓ Metadonun yanı sıra, buprenorfin ve klonidin (2 noradrenerjik reseptör
agonisti) de FDA tarafından opioid analjezik detoksifikasyonu için
onaylanmışlardır.
✓ Antagoniste-bağlı yoksunluk adı verilebilen kısa süreli patlama
şeklindeki kesilme sendromu, opioidlere fiziksel bağımlılığı olan bir
kimseye nalokson veya başka bir antagonist uygulanması ile meydana
getirilebilir.
47
✓ Antagonistin enjeksiyonundan sonraki 3 dakika içinde ani
kesilmedekine benzer belirti ve semptomlar görülmeye başlar, 10-20
dakika içinde doruk etkiye ulaşılır ve büyük oranda 1 saat içinde
belirtiler ortadan kaybolur.
✓ Karma agonist-antagonist bağımlılığında, pentazosin, siklazosin veya
nalorfinin tekrarlanan uygulanışını takiben ani kesilmeleri ile
yoksunluk belirti ve semptomları meydana gelebilir.
✓ 3.Psişik Bağımlılık (Addiction) - Opioid analjeziklerin özellikle
intravenöz uygulamalarının neden olduğu öfori, uyaranlara
aldırmazlık ve sedasyon, bu ilaçların kompulsif (takıntılı bir şekilde)
kullanılma eğilimlerini artırır.
✓ Ayrıca, bağımlı kimse karnında şiddetli cinsel orgazma benzer etkiler
hisseder.
48
✓ Bu faktörler opioidlerin kötü kullanımına yol açan başlıca nedenleri
oluştururlar ve fiziksel bağımlılığın gelişmesi ile bu durum daha da
şiddetlenir.
✓ Bu ilaçların tedavideki kullanımları sırasında bağımlılık oluşması riski
mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır.
✓ Bu risk bilinmekle birlikte, hiçbir koşul altında opioidlerin kötüye
kullanılma potansiyelleri veya narkotik ilaçların yazılmasını
zorlaştıran yasal mekanizmalar gibi nedenlerle hastanın ağrısının
yeterli derecede kontrol altına alınması engellenmemelidir.
✓ B. Opioid Doz-Aşımının Tanı ve Tedavisi
✓ İntravenöz nalokson enjeksiyonu, opioid doz-aşımına bağlı komayı
ortadan kaldırır.
49
✓ C. Kontrendikasyonlar ve Tedavideki Önlemler
✓ 1. Tam agonistlerin zayıf karma agonistlerle kullanılması -
Pentazosin gibi zayıf bir karma agonist, tam agonist (örn morfin)
almakta olan bir hastaya verildiğinde analjezik etkinliğin azalması ve
hatta bir nevi yoksunluk tablosunun ortaya çıkması riski vardır; bu
tür bir kombinasyondan sakınmak gerekir.
✓ 2. Kafa travması geçiren hastalarda kullanım -Solunum
depresyonunun neden olduğu karbondioksit retansiyonu serebral
vazodilatasyon ile sonuçlanır. Kafa-içi basıncı artmış hastalarda, bu
durum beyin fonksiyonlarında ölümcül değişikliklere yol açabilir.
✓ 3. Gebelikte kullanım - Kronik olarak opioid kullanan gebe
kadınlarda, fetusta in utero fiziksel bağımlılık gelişebilir ve erken
postpartum dönemde kesilme semptomları ile kendini belli edebilir.
50
✓ Günlük 6 mg gibi düşük bir dozda heroinin anne tarafından alınması,
yenidoğanda hafif bir yoksunluk sendromu meydana getirebilir, bu
dozun iki katı ise irritabilite, şiddetli ağlama, diyare ve hatta
nöbetler gibi şiddetli belirti ve semptomlara neden olabilir.
✓ Kesilme semptomlarının görece hafif olduğu kanısına varıldığında,
diazepam ve benzeri ilaçlarla bu belirtilerin kontrol edilmesi
hedeflenmelidir.
✓ Metadon (0,1-0,5 mg/kg) da oral yolla kulanılmaktadır.
✓ 4. Pulmoner fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım - Opioid
analjeziklerin depresan özellikleri akut solunum yetmezliğine yol
açabilir.
51
✓ 5. Karaciğer veya böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım -
Morfin ve benzerleri başlıca karaciğerde metabolize edildikleri için
prehepatik koma dönemindeki hastalarda kullanılmaları tartışılabilir.
✓ Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yarı-ömrü uzamıştır,
morfin ve aktif glukuronid metabolitleri birikebilir; bu tür hastalarda
doz genellikle azaltılır.
✓ 6. Endokrin hastalığı olanlarda kullanım - Adrenal yetmezliği
(Addison hastalığı) ve hipotiroidisi (miksödem) olan hastalarda opioidlere
yanıt uzamış ve şiddetlenmiş olabilir.
✓ İlaç Etkileşmeleri
✓ Opioid analjezikler uygulandığında ilaç etkileşimlerinin görülme
olasılığı her zaman vardır.
52
Spesifik İlaçlar
Güçlü Agonistler
Fenantrenler
✓ Morfin, hidromorfon ve oksimorfon şiddetli ağrı tedavisinde
kullanılan güçlü agonistlerdir.
✓ Heroin (diamorfin, diasetilmorfin) güçlü ve hızlı etkilidir, fakat ABD ve
Kanada'da kullanımı yasaklanmıştır.
Fenilheptilaminler
✓ Güçlü ve klinikte çok faydalı bir analjezik olan metadon'un etkileri
detaylı bir şekilde incelenmiştir.
✓ Oral, intravenöz, subkutan, spinal ve rektal yollardan uygulanabilir.
Gastrointestinal kanaldan emilimi iyidir, biyoyararlanımı morfinden
çok daha fazladır.
53
✓ Metadon sadece güçlü bir µ-reseptör agonisti değildir, aynı
zamanda NMDA reseptörlerini ve monoaminerjik geri-alım taşıyıcılarını da bloke eder.
✓ Bu non-opioid reseptör özellikleri tedavisi zor ağrıları (nöropatik ağrı,
kanser ağrısı), özellikle morfin uygulaması başarısız kaldığında,
gidermesini açıklayabilir.
✓ Bu bağlamda, morfin veya hidromorfonun artan dozlarda
kullanılmasıyla analjezik tolerans veya tolere edilemeyen yan etkiler
geliştiğinde, metadon ile yapılan "opioid rotasyonu" morfinin günlük
eşdeğer dozunun %10-20'si kullanılarak çok daha etkin analjezi
sağlamıştır.
✓ Metadon opioid bağımlılığının tedavisinde sıklıkla kullanılır. Morfine
oranla metadona tolerans ve fiziksel bağımlılık gelişimi yavaş olur.
54
✓ Metadonun ani kesilmesinden sonra ortaya çıkan yoksunluk belirti ve
semptomları morfine göre daha hafif şiddette olur, fakat daha uzun
sürer.
✓ Bu özellikleri metadonu hem detoksifikasyon hem de heroin
bağımlılarının idame tedavisi için faydalı bir ilaç durumuna
getirmiştir.
✓ Residivist (tedaviden sonra ilaca yeniden başlayan) olduğu bilinen heroin
bağımlılarına aynı zamanda bir de metadon uygulanması tartışmalıdır,
çünkü doz aşımına bağlı olarak solunum durması sonucu ölüm riskinde
artışa yol açtığı bildirilmektedir.
Fenilpiperidinler
✓ Fentanil sentetik opioidler, arasında en sıklıkla kullanılan ilaçlardan
biridir. Günümüzde sufentanil, alfentanil ve remifentanil de
bulunmaktadır.
55
✓ Sufentanil fentanilden beş ila yedi kez daha güçlüdür.
✓ Alfentanilin etki gücü fentanile göre oldukça azdır, fakat daha hızlı
etkilidir ve belirgin derecede daha kısa etki sürelidir.
✓ Remifentanil kan ve non-spesifik doku esterazları tarafından hızla
metabolize edilir, bu nedenle farmakokinetik ve farmakodinamik
yarı-ömürleri son derece kısadır.
Morfinanlar
✓ Levorfanol, etkileri morfine çok benzeyen sentetik bir opioid
analjeziktir.
56
Zayıf-Orta Derecede Etkili Agonistler
Fenantrenler
✓ Kodein, hidrokodein ve hidrokodonun hepsi morfine göre daha düşük
etkinliğe sahiptirler. Morfine yakın derecede bir analjezi elde etmek
için kullanıldıklarında ortaya çıkan advers etkiler tolere edilebilecek
maksimum dozu sınırlar.
✓ Oksikodon daha güçlüdür; orta ila şiddetli ağrıların tedavisi için hızlıve kontrollü-salım şekillerinde tek başına yüksek dozlarıyla reçete
edilebilmektedir.
✓ Hidrokodon veya oksikodonun asetaminofen ile kombinasyonları,
hafif ila orta şiddette ağrıların tedavisinde oral uygulanan
analjezikler arasında tercih edilen formülasyonlardandır.
57
Fenilheptilaminler
✓ Propoksifen kimyasal olarak metadona benzer, fakat analjezik
aktivitesi çok düşüktür.
✓ Etkisinin az olması, aspirin ile kombine edilmesi halinde bile şiddetli
ağrılara karşı kullanılmasını uygun kılmamaktadır.
Fenilpiperidinler
✓ Difenoksilat ve metaboliti difenoksin, analjezi için değil diyare
tedavisi için kullanılırlar. Bu ilaçlar kötüye kullanım olasılıkları çok az
olduğundan minimal kontrol gerektiren ilaçlar listesine alınmışlardır.
✓ Çözünürlüklerinin az olması, bu bileşiklerin parenteral enjeksiyon
şeklinde kullanılmalarına engel olur. Antidiyareik ilaçlar olarak,
atropinle kombine edilerek kullanılırlar.
58
✓ Diyare tedavisinde kullanılan bir diğer fenilpiperidin türevi
loperamid'dir.
✓ Periferik µ-reseptörleri üzerine etki göstermesi ve MSS'deki
reseptörleri etkilememesine bağlı olarak nöropatik ağrı tedavisinde
kullanılma potansiyeli nedeniyle son zamanlarda bu ilaca olan ilgi
yeniden artmıştır.
✓ Beyine geçişi sınırlı olduğundan kötüye kullanılma potansiyelinin çok
düşük olduğu kabul edilmektedir. Dolayısıyla, bu ilaç reçetesiz olarak
verilebilmektedir.
Karma Agonist-Antagonistler
✓ Tam agonist ilaç alan hastalara herhangi bir parsiyel agonist veya
karma agonist-antagonist verilmemesi konusuna özen gösterilmelidir,
çünkü her iki ilacın öngörülemeyen bazı etkileri ortaya çıkabilir;
analjezik etki azalabilir veya şiddetli bir yoksunluk sendromu
tetiklenebilir.
59
Fenantrenler
✓ Nalbufin, parenteral olarak uygulanan, güçlü bir ĸ-reseptör agonisti
ve µ-reseptör antagonistidir.
✓ Buprenorfin, parsiyel bir µ-reseptör agonisti ve ĸ-reseptör
antagonisti olan güçlü ve uzun etki süreli bir fenantren türevidir.
✓ Belirgin ilk-geçiş etkisinden kaçınmak için dilaltı yolla uygulanması
tercih edilir.
✓ Klinik uygulamaları nalbufin ile çok benzerlik gösterir. Ayrıca, çok
sayıda araştırma buprenorfinin heroin bağımlılarının
detoksifikasyonu ve idame tedavisinde metadon kadar etkili olduğunu
göstermektedir.
✓ Buprenorfin opioid bağımlılığının tedavisi için FDA'den onay almıştır.
60
Morfinanlar
✓ Butorfanol nalbufin ve bupreriorfine eşdeğer bir analjezi oluşturur,
fakat eşit-analjezik dozlarıyla daha fazla sedasyon yaptığı
belirlenmiştir.
Benzomorfanlar
✓ Pentazosin, zayıf µ-antagonisti veya parsiyel agonisti özellikleri de
olan, bir ĸ-reseptör agonistidir. Kullanılanlar arasında en eski karma
agonist-antagonisttir.
✓ Oral veya parenteral yolla kullanılabilir; bununla birlikte, irritan
özellikleri nedeniyle pentazosinin subkutan enjeksiyonu
önerilmemektedir.
61
Diğerleri
✓ Tramadol, etki mekanizması ağırlıklı olarak serotonin geri alımını
bloke etmeye dayanan, santral etkili bir analjeziktir.
✓ Tramadolün aynı zamanda noradrenalin taşıyıcısının fonksiyonunu da
inhibe ettiği belirlenmiştir.
✓ Nalokson tarafından kısmen antagonize edilmesi nedeniyle, sadece
zayıf bir µ-reseptör agonisti etkiye sahip olduğu görüşü
benimsenmiştir.
✓ Tapentadol, orta derecede µ-opioid reseptör afinitesi olan ve güçlü
noradrenalin geri-alım inhibitörü etkileri olan yeni bir analjezik
ilaçtır.
✓ Tapentadolün orta ve şiddetli ağrının tedavisinde oksikodon kadar
etkili olduğu gösterilmiştir.
62
Antitusifler
✓ Opioid analjezikler öksürük kesici ilaçlar arasında en etkili
olanlardır.
✓ Bu etki genellikle analjezi oluşturmak için gerekli olandan daha düşük
dozlarla elde edilir.
✓ Antitusif olarak en sıklıkla kullanılan opioid türevleri
dekstrometorfan, kodein, levopropoksifen ve noskapin'dir
(levopropoksifen ve noskapin ABD'de bulunmaz).
✓ MAO inhibitörü kullanan hastalarda bu ilaçlar dikkatle
kullanılmalıdırlar.
✓ Antitusif preparatlar solunum yolları sekresyonunu inceltmek ve akışı
kolaylaştırmak için aynı zamanda ekspektoran da içerirler.
63
✓ Reçetesiz satılan "soğuk algınlığı/öksürük" tedavilerinde kullanılan
formülasyonların içinde bulunan dekstrometorfana bağlı olarak çocuk
ölümlerinde artış olduğunun bildirilmesi nedeniyle, 6 yaşından daha
küçük çocuklarda dekstrometorfan kullanılması FDA tarafından
yasaklanmıştır.
✓ Dekstrometorfanın, bağımlılık yapıcı özellikleri yok gibi
görünmektedir ve kodeine oranla daha az konstipasyon yapar. Olağan
antitusif dozu günde üç veya dört kez 15-30 mg'dır.
✓ Kodein, analjezik etki elde etmek için gerekli olandan daha düşük
dozlarıyla faydalı bir antitusif etki ortaya çıkartmaktadır; 15 mg
dozu genellikle öksürük kesmek için yeterlidir. .
✓ Levopropoksifen, yan etki olarak sedasyon yaptığının bildirilmesine
karşın, opioid etkilerinden yoksun olduğu kabul edilir. Olağan
antitusif dozu her 4 saatte 50-100 mg'dır.
64
Opioid Antagonistleri
✓ Tam opioid antagonist ilaçlar olan nalokson, naltrekson ve nalmefen,
morfin türevleridir.
✓ Bu ilaçların µ-reseptör bağlanma bölgelerine görece yüksek
afiniteleri vardır. Diğer reseptörlere afiniteleri düşüktür, fakat δ ve
ĸ bölgelerine etkili agonistlerin etkilerini de tersine çevirirler.
✓ Nalokson sıklıkla enjeksiyon yoluyla verilir; bu yolla uygulandığında
yarı-ömrü (1-2 saat) oldukça kısadır. Metabolik değişimi, serbest
hidroksil grubu olan diğer opioidler gibi, başlıca glukuronid
konjugasyonu ile olur.
✓ Naltrekson, oral uygulamadan sonra iyi absorbe edilir, fakat hızla ilkgeçiş etkisine uğrar. Yarı-ömrü 10 saattir; oral yolla verilen 100 mg
tek doz naltrekson heroin enjeksiyonunun etkilerini 48 saate kadar
bloke eder.
65
✓ Bu grup ilaçların en yenisi olan nalmefen ise bir naltrekson türevidir,
fakat sadece intravenöz yolla uygulanır.
✓ Naloksona benzer şekilde, opioid doz-aşımında nalmefen de kullanılır.
✓ Bu antagonistler, agonist ilaç olmaksızın verildiklerinde, agonist
opioidin etkilerini belirgin derecede antagonize ettikleri dozlarında
neredeyse tamamen etkisizdirler.
✓ Morfinle tedavi edilen kimseye intravenöz olarak verildiklerinde,
yaklaşık 1-3 dakika içinde opioid etkilerini tamamen tersine
çevirirler.
✓ Opioid doz-aşımı ile akut olarak deprese edilmiş bireylerde,
antagonist ilaç belirgin bir şekilde solunumu, bilinç düzeyini, pupilla
büyüklüğünü, barsak hareketlerini ve kaybolmuş ağrı hissini normal
duruma getirir.
66
✓ Nalokson tam antagonist etkili bir ilaçtır; daha önceleri antagonist
olarak kullanılmış olan nalorfin ve levallorfan gibi eski zayıf agonistantagonistlere tercih edilir.
✓ Naloksonun en önemli kullanım yeri akut opioid zehirlenmesidir.
✓ Naloksonun olağan başlangıç dozu, hayatı tehdit eden solunum ve
MSS depresyonlu hastalarda intravenöz olarak 0,1-0,4 mg'dır.
✓ Opiodlerle şiddetli bir şekilde deprese olmuş yenidoğanda nalokson
kullanılırken, 5-10 µg/kg dozla başlamak ve yanıt alınmadığında
toplamda en fazla 25 µg/kg olacak şekilde ikinci dozu
değerlendirmek önemlidir.
67
✓ İntravenöz ve epidural opioid kullanımına eşlik eden advers etkilerin
tedavisinde, düşük-doz nalokson (0,04 mg) uygulaması gittikçe önem
kazanmaktadır.
✓ Nalokson dozunun dikkatle titre edilmesi, analjeziyi korurken,
kaşıntı, bulantı ve kusmayı ortadan kaldırabilir.
✓ Terminal dönemdeki bazı hastalıklarda görülen konstipasyonun
tedavisi için geliştirilen metilnaltrekson ve
✓ Barsak rezeksiyonunu takiben oluşan postoperatif ileus tedavisi için
geliştirilen alvimopan bulunur.
68
✓ Naltrekson, etki süresinin uzun olması nedeniyle bağımlıların tedavi
programları için idame ilacı olarak önerilmiştir. Gün aşırı verilen tek
doz naltrekson, bir heroin dozunun neredeyse bütün etkilerini bloke
eder.
✓ Naltreksonun kronik alkoliklerde, -endorfin salıverilmesini
artırarak, alkol özlemini azalttığı bildirilmiş ve bu amaçla FDA
tarafından onaylanmıştır.
✓ Naltrekson aynı zamanda, vücut ağırlığının azalması ile birlikte
nikotine (sigara içmeye) bağlı yoksunluk belirtilerini kolaylaştırır.
✓ Ayrıca, naltrekson ile bupropion kombinasyonu kilo kaybı için
sinerjistik bir strateji oluşturmaktadır.
69
1. Basic & Clinical Pharmacology
Fourteenth Edition
Edited by
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Lange Medical Publications, 2018
2. Temel ve Klinik Farmakoloji
Bertram G. KATZUNG
Susan B. MASTERS
Antony J. TREVOR
Nobel Tıp Kitabevleri, 2016
70
